火星上岸
药物递送手艺指通过制剂方法（主要接纳定制载体）实现药物到体内靶点的转运和释放，，，，，，以提高药物疗效和降低毒副作用的手艺手段。。。。。通过改变药代动力学，，，，，，降低药物毒性、增添靶点药物积累等手段，，，，，，药物递送手艺可在空间、时间、剂量等方面临药物在体内漫衍举行周全的调控[1]。。。。。作为医、工、药交织学科，，，，，，药物递送不但研究药物自己，，，，，，同时关注载体的设计和构建，，，，，，包括对药物、载体的化学修饰和改性等，，，，，，是一项多环节交织融合的手艺。。。。。事实上，，，，，，药物递送手艺的生长是决议诸多潜在疗法是否乐成上市的要害。。。。。
新冠疫情爆发后，，，，，，mRNA疫苗加速走向了临床应用，，，，，，背后即是以脂质体纳米颗粒（LNP）为代表的递送手艺的前进，，，，，，解决了核酸药物结构不稳固、易降解等难题。。。。。现在新一代治疗药物，，，，，，包括卵白质多肽、单克隆抗体、细胞疗法等，，，，，，都展现出诱人的治疗潜力，，，，，，但新疗法同时带来更多递送手艺的挑战，，，，，，怎样提高药物稳固性、细胞摄取效率以及给药可行性等问题成为限制新疗法应用的因素。。。。。本文先容了现在较有远景的新型药物递送计划，，，，，，并讨论了未来药物靶向递送手艺的生长偏向。。。。。
01 脂质体纳米颗粒（LNP）
磷脂在水性溶剂中易泛起关闭的双分子层，，，，，，形成纳米标准（20-200 nm）的颗粒，，，，，，即脂质体纳米颗粒。。。。。LNP由阳离子脂质、胆固醇、辅助磷脂和聚乙二醇化磷脂四部分组成，，，，，，其中阳离子脂质包括带铵根的亲水端，，，，，，可在酸性情形中连系氢离子带正电，，，，，，通过静电吸附作用将药物分子包括在LNP中。。。。。在LNP被细胞内吞进入内含体后，，，，，，阳离子脂质可爆发电离，，，，，，破损内含体膜以实现药物分子逃逸。。。。。在静脉注射后，，，，，，LNP倾向于在肝脏积累。。。。。通过在LNP外貌修饰特异性配体，，，，，，有望调控药物分子的靶向递送。。。。。
Physiological barriers for lipid nanoparticle–mRNA (LNP–mRNA) formulations post systemic and local delivery. [2]
更有趣的是，，，，，，研究发明，，，，，，通过调解脂质的因素也可以将药物精准递送到靶向位点。。。。。好比，，，，，，美国德州大学西南医学中心的Daniel J. Siegwart课题组发明[3]，，，，，，通过添加称为“SORT”（selective organ targeting）分子的因素，，，，，，可调控LNP在体内的器官靶向特征，，，，，，实现除肝脏外对肺部、肾脏、脾脏甚至上皮和免疫细胞的靶向递送。。。。。
脂质体制剂最早在1995年即被FDA批准用于多柔比星的递送，，，，，，自此脂质体载体一直处于生长中，，，，，，直到在新冠疫情中LNP在mRNA疫苗研究中大放异彩，，，，，，脂质体载体才站在递送手艺研究的风头浪尖上。。。。。作为核酸药物递送的理想载体，，，，，，LNP不但在mRNA，，，，，，也在反义寡核苷酸（ASO）和siRNA递送中占有主要职位。。。。。随着LNP靶向递送手艺的一直前进，，，，，，以及核酸药物关注度的提高，，，，，，LNP无疑是未来药物递送载体的主要组成部分。。。。。
02 N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）手艺
GalNAc手艺是一种基于特定化学修饰的靶向递送手艺，，，，，，主要用于小核酸药物。。。。。其原理是，，，，，，GalNAc关于去唾液酸糖卵白（ASGPR）有高亲和性，，，，，，ASGPR主要表达在肝实质细胞外貌。。。。。因此，，，，，，通过在小核酸分子上偶联GalNAc，，，，，，有助于其靶向连系在肝细胞上，，，，，，随后在内吞作用下GalNAc核酸偶联物被肝细胞摄取，，，，，，实现高度的肝靶向特异性递送。。。。。
GalNAc/ASGPR-Mediated Oligonucleotide Delivery to Hepatocytes[4]
GalNAc递送手艺已应用于多种肝靶向核酸药物的递送，，，，，，其优势包括可通过皮下注射给药、作用时效长、肝靶向特异性强、毒副作用小等。。。。。该要领现在仅在小核酸药物尤其是siRNA的递送上有用武之地，，，，，，并且由于ASGPR表达仅限于肝实质细胞外貌，，，，，，因此，，，，，，该要领的器官靶向特异性受到严酷限制。。。。。但这不故障GalNAc手艺在核酸药物的递送上饰演要害角色。。。。。
03 外泌体（exosome）
外泌体泉源于内含体，，，，，，是由多泡体（MVB）与细胞膜融合后释放到胞外的膜状囊泡小体，，，，，，直径在40-120 nm之间。。。。。作为内源性的乃阶载体，，，，，，外泌体免疫原性较低，，，，，，清静性高。。。。。外泌体具有磷脂双分子层结构，，，，，，在外泌体外貌漫衍有多肽，，，，，，可设计为与靶细胞上受体特异性连系，，，，，，从而加速外泌体在靶标位点的富集。。。。。在体内，，，，，，外泌体在细胞远程通讯中饰演主要角色，，，，，，其可以通过体内循环穿梭于细胞和组织之间，，，，，，甚至具有可穿越屏障，，，，，，包括细胞质膜、血脑屏障等的特征。。。。。穿过血脑屏障意味着外泌体可举行中枢神经系统的给药研究，，，，，，有望用于帕金森疾病、恶性胶质瘤等疑难疾病的临床试验中。。。。。别的，，，，，，外泌体具有亲水性内核，，，，，，能有用装载可溶药物，，，，，，包括核酸、脂质、小分子、重组卵白等。。。。。
Exosome formation and release from the endosomal pathway[5]
外泌体的应用保存诸多限制，，，，，，其中要害问题如外泌体的产量尚未知足工业化要求。。。。。一样平常哺乳动物细胞爆发的外泌体数目较低，，，，，，并且外泌体的纯化保存难题。。。。。但思量到外泌体诱人的应用远景，，，，，，对外泌体的转化研究一直是领域中的热门。。。。。好比，，，，，，一些公司开发了可对外泌体举行工程化刷新的手艺平台，，，，，，以实现靶向性的药物递送。。。。。
04 核酸乃阶载体
核酸乃阶载体是指以核酸分子（DNA或RNA）为质料，，，，，，通过设计核酸序列指导核酸分子自组装为二维或三维的纳米结构，，，，，，作为药物递送载体的手艺。。。。。
由于核酸分子的免疫原性低、可设计性强、化学可修饰性强、自身可成药等优点，，，，，，核酸乃阶载体在前沿研究领域广受关注。。。。。理论上说，，，，，，任何药物分子只要和核酸能够偶联，，，，，，即可接纳核酸乃阶载体举行递送，，，，，，包括小分子、卵白质、多肽等。。。。。尤其是在核酸药物的递送中，，，，，，核酸乃阶载体更具有得天独厚的优势。。。。。核酸自组装结构一样平常包括DNA瓦块和DNA折纸，，，，，，前者由短链相互杂交而成，，，，，，后者由数百条短链辅助折叠一条长链形成[6]。。。。。由于空间大、产率高且易于设计，，，，，，DNA折纸已被普遍用于小分子或大分子药物的递送研究。。。。。别的，，，，，，通过设计DNA折纸的形状也能对细胞内吞举行有用调控。。。。。现在，，，，，，DNA折纸药物递送的研究主要集中在化疗药物、核酸药物上，，，，，，通过在折纸上修饰适配体或叶酸分子等，，，，，，用于肿瘤等疾病的研究。。。。。
Schematic illustration of the construction of the tumour antigen peptide/CpG loop/dsRNA-co-loaded robotic nanostructure by DNA origami [7]
值得注重的是，，，，，，除了自组装乃阶载体外，，，，，，球形核酸，，，，，，即将核酸分子组装在纳米粒子外貌形成的三维球状结构，，，，，，同样在药物递送领域获得了应用，，，，，，其在临床研究上的希望甚至凌驾了自组装乃阶载体。。。。。球形核酸发明人Mirkin教授建设的公司已开展了针对恶性胶质瘤的临床实验，，，，，，接纳球形核酸形式的核酸药物跨越血脑屏障，，，，，，用于肿瘤治疗[8]。。。。。未来，，，，，，核酸乃阶载体依附富厚的应用场景和可控性强的特点，，，，，，具有不可估量的市场远景。。。。。
Schematic of NU-0129, a Bcl2L12-targeting, siRNA-based SNA (spherical nucleic acid) [8]
参考文献
[1] A. M. Vargason, A. C. Anselmo, S. Mitragotri, Nature Biomedical Engineering 2021, 5, 951-967
[2] Hou, Xucheng, et al. "Lipid nanoparticles for mRNA delivery." Nature Reviews Materials 6.12 (2021): 1078-1094.
[3] Q. Cheng, T. Wei, L. Farbiak, L. T. Johnson, S. A. Dilliard, D. J. Siegwart, Nat Nanotechnol 2020.
[4] Huang, Yuanyu. "Preclinical and clinical advances of GalNAc-decorated nucleic acid therapeutics." Molecular Therapy-Nucleic Acids 6 (2017: 116-132.
[5] Wang, Jin, Derek Chen, and Emmanuel A. Ho. "Challenges in the development and establishment of exosome-based drug delivery systems." Journal of Controlled Release 329 (2021): 894-906.
[6] N. C. Seeman, Nature 2003, 421, 427-431.
[7] S. Liu, Q. Jiang, X. Zhao, R. Zhao, Y. Wang, Y. Wang, J. Liu, Y. Shang, S. Zhao, T. Wu, A DNA nanodevice-based vaccine for cancer immunotherapy, Nat. Mater. 20 (2021) 421–430.
[8] Kumthekar, Priya, et al. "A first-in-human phase 0 clinical study of RNA interference–based spherical nucleic acids in patients with recurrent glioblastoma." Science translational medicine 13.584 (2021): eabb3945.
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