编者按
免疫治疗为肿瘤患者带来希望，，，，，， ，同时也在各个瘤种中一直举行着探索。。。在MSI-H/dMMR实体瘤治疗领域，，，，，， ，菠菜担保网自主研制的立异型PD-1抑制剂斯鲁利单抗（HLX10）证实了其在标准治疗失败的MSI-H/dMMR实体瘤患者中有显著的抗肿瘤效果和较好的清静性，，，，，， ，相关研究数据在2021美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上举行了首次宣布。。。本文中，，，，，， ，中山大学隶属第六医院的邓艳红教授将为我们先容目今免疫治疗在结直肠癌领域的探索。。。
2020年天下卫生组织国际癌症研究机构（IARC）宣布了全球最新癌症肩负数据。。。其中，，，，，， ，全球结直肠癌的发病率排在第三位，，，，，， ，殒命率排在第二位。。。2020年我国结直肠癌新发患者总数为56万人，，，，，， ，总体发病率已跃升至第二位。。。结直肠癌带来的康健威胁日趋严重。。。
早期结直肠癌最主要的治疗手段是手术。。。关于不可手术的转移性结直肠癌，，，，，， ，预后相对较差，，，，，， ，通常选择系统治疗。。。结直肠癌的系统治疗历经了化疗、靶向药治疗以及免疫治疗三大药物治疗阶段。。。
随着免疫治疗的兴起，，，，，， ，以程序性殒命受体-1（programmed death 1,PD-1）为代表的免疫检查点抑制剂在差别疾病领域举行性了起劲探索，，，，，， ，并在多个瘤肿的治疗领域取得了突破性希望。。。在结直肠癌的治疗中，，，，，， ，2015年Keynote-016研究首先发明PD-1单抗能使MSI-H/dMMR型晚期转移性结直肠癌患者显著获益，，，，，， ，由此最先，，，，，， ，免疫治疗对MSI-H/dMMR型晚期转移性结直肠癌患者的治疗优势就一直被发明，，，，，， ，其治疗效果要远远好于微卫星稳固（MSS）人群。。。
免疫治疗的“优势人群”——MSI-H/dMMR型结直肠癌患者
为什么MSI-H/dMMR型晚期转移性结直肠癌患者对免疫治疗敏感且治疗效果好呢？？？这要从人体的基因层面讲起。。。
人体内基因组有许多短串联重复序列区域，，，，，， ，这些重复 DNA 区域被称为“微卫星（MSI）”，，，，，， ，微卫星在复制历程中容易泛起错配，，，，，， ，而错配修复（MMR）系统可以识别这些错配并对其举行修复。。。当错配修复系统泛起异常时，，，，，， ，可引起错配修复缺陷（dMMR），，，，，， ，从而不可对微卫星复制过失举行识别和修复，，，，，， ，进而造成微卫星不稳固（MSI-H）。。。这可能会导致与肿瘤相关的多个信号通路中的多个基因功效异常，，，，，， ，最终导致MSI-H/dMMR肿瘤的爆发和生长。。。
MSI-H/dMMR肿瘤对免疫治疗敏感有两大缘故原由。。。首先，，，，，， ，微卫星不稳固会爆发大宗的移码突变（Frameshift mutation），，，，，， ，这些移码突变作为新抗原，，，，，， ，有高度的免疫原性，，，，，， ，能够引起肿瘤浸润淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocytes，，，，，， ，TIL）的免疫应答；；；； ；；其次，，，，，， ，MSI-H/dMMR肿瘤通常具有高肿瘤突变负荷（Tumor Mutation Burden，，，，，， ，TMB），，，，，， ，而高 TMB 也是免疫治疗敏感的标记。。。
因此，，，，，， ，MSI-H/dMMR型结直肠癌患者是免疫治疗的优势人群。。。
PD-1抑制剂治疗二线及二线以上MSI-H/dMMR转移性结直肠癌（mCRC）相比化疗及化疗与靶向药物联合治疗更有优势
2017年，，，，，， ，美国食物药品监视治理局（FDA）评估了Keynote-016、164、012、028、158共5个研究效果，，，，，， ，批准了帕博利珠单抗用于治疗成人和儿童不可切除或转移性MSI-H/dMMR型实体瘤。。。其中Keynote-164研究行列A纳入了61例经二线及二线以上治疗的MSI-H/dMMR型mCRC患者，，，，，， ，其客观缓解率（ORR）为33%，，，，，， ，中位生涯期为31.3个月，，，，，， ，行列B纳入了63例经一线及一线以上治疗的MSI-H/dMMR型mCRC患者，，，，，， ，其客观缓解率为33%，，，，，， ，中位生涯期尚未抵达。。。
横向比照mCRC二线治疗两个经典研究，，，，，， ，TML研究（化疗+贝伐珠单抗比照化疗）化疗+贝伐珠单抗组的ORR为5%，，，，，， ，中位生涯期11.2个月，，，，，， ，化疗组ORR为4%，，，，，， ，中位生涯期9.8个月；；；； ；；RAISE研究（FOLFIRI+雷莫芦单抗比照FOLFIRI），，，，，， ，FOLFIRI+雷莫芦单抗组的ORR为13.4%，，，，，， ，其中位生涯期13.3个月，，，，，， ，FOLFIRI组的ORR为12.5%，，，，，， ，其中位生涯期11.7个月。。。
三线治疗两个经典研究，，，，，， ，CONCUR研究（瑞戈非尼比照慰藉剂）瑞戈非尼组的ORR为4%，，，，，， ，中位生涯期8.8个月，，，，，， ，慰藉剂组ORR为0，，，，，， ，中位生涯期6.3个月，，，，，， ，FRESCO研究（呋喹替尼比照慰藉剂），，，，，， ，呋喹替尼组的ORR为4.7%，，，，，， ，中位生涯期9.3个月，，，，，， ，慰藉剂组ORR为0，，，，，， ，中位生涯期6.6个月。。。
以上数据虽然都不是头对头研究效果比照，，，，，， ，研究人群的选择规模也并不完全一致，，，，，， ，但也能从一个侧面反应出PD-1抑制剂对MSI-H/dMMR型mCRC患者在二线及三线治疗中的绝对优势：MSI-H/dMMR型mCRC患者接受免疫治疗比化疗及化疗联合靶向治疗有更高的ORR以及更长期的生涯获益。。。
斯鲁利单抗：在标准治疗失败的MSI-H/dMMR实体瘤患者中有显著的抗肿瘤效果和较好的清静性
2021年4月，，，，，， ，菠菜担保网自主研制的立异型PD-1抑制剂斯鲁利单抗（HLX10）针对经标准治疗失败的、不可切除或转移性高度微卫星不稳固型（MSI-H）实体瘤顺应证的上市注册申请（NDA），，，，，， ，正式纳入了优先审评审批程序，，，，，， ，有望成为首个国产治疗MSI-H实体瘤的抗PD-1单抗。。。研究数据在2021美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上首次宣布。。。
该研究共入组108例患者，，，，，， ，其中68例（包括53例CRC患者）经中心实验室和研究中心确以为MSI-H的患者被纳入主要疗效剖析人群。。。在主要疗效剖析人群中，，，，，， ，自力影响评估委员会（IRRC）评估的客观缓解率（ORR）为38.2%，，，，，， ，12个月OS率抵达81.2%，，，，，， ，12个月PFS率抵达61.9%，，，，，， ，并且整体irAEs爆发率为48.1%。。。
参考外洋同类研究, 帕博利珠单抗在KEYNOTE-158 MSI-H/dMMR实体瘤研究中的客观缓解率为34.3%，，，，，， ，12个月OS率为60.7%，，，，，， ，12个月PFS率为33.9%，，，，，， ，整体irAEs爆发率为23.2%。。。
KEYNOTE-164行列B经一线及一线以上治疗的MSI-H/dMMR转移性结直肠癌研究中客观缓解率为33%，，，，，， ，12个月OS率为76%，，，，，， ，12个月PFS率为41%，，，，，， ，整体irAEs爆发率为37%。。。
只管差别研究中的患者人群的组成保存差别，，，，，， ，但斯鲁利单抗的有用性数据，，，，，， ，已经可以证实其在标准治疗失败的MSI-H/dMMR实体瘤患者中有显著的抗肿瘤效果和较好的清静性。。。
PD-1抑制剂即将成为MSI-H/dMMR型mCRC患者一线标准治疗
后线治疗效果确立以后，，，，，， ，多个差别 PD-1抑制剂在MSI-H/dMMR型mCRC患者一线治疗中的疗效举行探索，，，，，， ，首先给出谜底的是KEYNOTE-177。。。
KEYNOTE-177评估了帕博利珠单抗单药 vs. 标准疗法（化疗±贝伐珠单抗或西妥昔单抗）一线治疗MSI-H/dMMR型mCRC的疗效和清静性。。。研究效果显示，，，，，， ，两组患者的ORR划分为45.1%和33.1%，，，，，， ，中位PFS划分为16.5个月和8.2个月，，，，，， ，PD-1抑制剂的PFS比化标准治疗延伸一倍。。。研究允许比照组患者病情希望后交织使用PD-1抑制剂，，，，，， ，在60%标准治疗组患者疾病希望后交织使用PD-1抑制剂的情形下，，，，，， ，中位PFS2（从随机分组至二线治疗疾病希望或任何缘故原由殒命所需的时间）划分为54.0个月和24.9个月，，，，，， ，中位OS划分是未抵达（NR）和36.7个月。。。
研究中两组患者的中位OS，，，，，， ，比既往任何一个mCRC一线治疗的中位OS都要长，，，，，， ，在既往OS最长的CALGB/SWOG 80405（标准化疗+西妥昔单抗治疗，，，，，， ，左半结肠癌，，，，，， ，RAS野生）研究中，，，，，， ，患者的中位OS只有约34个月，，，，，， ，免疫治疗使MSI-H/dMMR晚期结直肠癌患者显著获益。。。
MSI-H/dMMR结直肠癌患者行免疫新辅助治疗的有用率高，，，，，， ，但仍需更多循证证据
除了在MSI-H/dMMR型mCRC患者中简直切获益，，，，，， ，PD-1抑制剂在早期结直肠癌患者的新辅助治疗中也具有较好的疗效。。。好比荷兰的NICHE研究中，，，，，， ，20例早期疾病阶段的dMMR CRC患者接受了新辅助免疫治疗4周，，，，，， ，病理缓解率（pRR）高达100%，，，，，， ，其中病理学完全缓解（pCR）的患者占60%。。。
免疫治疗在围手术期中的疗效仍需更多的循证证据支持。。。现在，，，，，， ，已有相关研究在开展中。。。我们刚刚被LANCET GSTRO吸收准备揭晓的PICC研究，，，，，， ，发明PD-1单药新辅助治疗6个疗程病理完全缓解率高达65%，，，，，， ，联合COX2抑制剂组更是高达88%。。。期待未来循证医学证据改变临床实践。。。
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