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儘管多款EGFR抗體和第三代EGFR受體酪氨酸激酶抑制劑（TKI）已經在腫瘤治療中獲得了廣泛乐成，，，，，，但對於因耐藥而導致的標準治療失敗或治療後復發的腫瘤患者，，，，，，仍保存未滿足的臨床需求。。
。。。靶向EGFR的ADC藥物有望战胜這一耐藥機制，，，，，，為更多晚期腫瘤患者帶來臨床獲益[1]。。
。。。HLX42是新型靶向EGFR的ADC候選藥物，，，，，，由高度特異性的EGFR人源化lgG1抗體分子與新型DNA拓撲異構酶- I（Topoisomerase I）抑制劑毒素偶聯製備而成，，，，，，其藥物抗體比（drug-to-antibody-ratio, DAR）約為8。。
。。。HLX42的連接子-毒素能夠在腫瘤微環境中特異性裂解釋放，，，，，，具備較強的旁觀者殺傷效應[2]，，，，，，獨特的作用機制使得HLX42較同類ADC產品具有更大的治療窗口，，，，，，增強ADC在實體腫瘤中的治療效果。。
。。。2023年8月，，，，，，HLX42的臨床試驗申請已經獲得中國國家藥品監督治理局（NMPA）受理。。
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論文標題

新型靶向表皮生長因子受體（EGFR）的ADC藥物HLX42的臨床前研究，，，，，，以解決腫瘤對西妥昔單抗（Cetuximab）或EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI）的耐藥問題。。
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試驗要领

圍繞抗原結合、內吞和血漿穩定性等能力對HLX42進行了體外評估；
；；；；；同時在包括HT-29，，，，，，NCI-H1993，，，，，，EBC-1，，，，，，LU3075等多種CDX和PDX模子中開展HLX42的體內藥效試驗。。
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試驗結果

體外評估證明，，，，，，HLX42具有與原抗體相似的親和力和內吞效率。。
。。。别的，，，，，，HLX42在大鼠和食蟹猴血漿中坚持穩定。。
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在體內藥效學研究中，，，，，，HLX42在對西妥昔單抗或EGFR TKI耐藥的多種CDX/PDX模子中展現出強大的腫瘤抑制活性：在HT-29模子中，，，，，，HLX42以8 mg/kg的劑量每周給藥一次，，，，，，連續給藥三周，，，，，，其TGI（tumour growth inhibition）為90.2%。。
。。。與VC-MMAE這一傳統ADC技術頭對頭比較，，，，，，HLX42顯示出更佳的體內療效和更长期的抗腫瘤能力。。
。。。在NCI-H1993模子中，，，，，，HLX42以8 mg/kg的劑量每周給藥一次，，，，，，連續給藥三周，，，，，，其TGI為91.5%，，，，，，而anti-EGFR Ab-GGFG-Dxd ADC給藥組的TGI%僅為79.8%。。
。。。類似地，，，，，，在EBC-1模子中，，，，，，HLX42以8 mg/kg的劑量每周給藥一次，，，，，，連續給藥三周，，，，，，可根除所有病灶。。
。。。距最後一次給藥三周後，，，，，，8mg/kg劑量的HLX42仍可維持所有小鼠腫瘤完全緩解，，，，，，而使用anti-EGFR Ab-VC-MMAE ADC的小鼠腫瘤在停藥後重新生長。。
。。。别的，，，，，，HLX42與第三代EGFR TKI奧希替尼聯用在LU3075 肺癌PDX模子中展示出顯著的協同作用，，，，，，而該模子對奧希替尼單藥響應較差。。
。。。在另一個EGFR外顯子19缺失/T790M/C797S突變、對奧希替尼完全耐受的肺癌PDX模子中，，，，，，HLX42 1mg/kg單次給藥可實現腫瘤完全緩解。。
。。。早期毒理研究中，，，，，，HLX42在大鼠和食蟹猴中展現出优异的清静性。。
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結論

綜上所述，，，，，，臨床前數據顯示HLX42是一款潛在同類最佳的EGFR ADC，，，，，，值得進一步開展臨床研究。。
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